Điều trị sinh học là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu

Điều trị sinh học (biologic therapy) là phương pháp sử dụng các sản phẩm sinh học từ hệ thống sống như protein tái tổ hợp, kháng thể đơn dòng, tế bào sống hoặc gene để phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh. Khác với thuốc hóa học tổng hợp, sản phẩm sinh học thường có cấu trúc phức tạp, kích thước lớn và cơ chế tác động đích xác hơn, nhắm thẳng vào mục tiêu sinh học cụ thể trong cơ thể.

Trong thập kỷ gần đây, điều trị sinh học đã trở thành xu hướng chủ lực của y học hiện đại, mở ra cơ hội điều trị những bệnh lý mãn tính, ung thư, rối loạn tự miễn và thiếu hụt nội tiết mà trước đây chưa có phương pháp hiệu quả. Các liệu pháp này không chỉ nhằm ức chế triệu chứng mà còn có khả năng điều chỉnh và tái lập cân bằng hệ miễn dịch, hỗ trợ phục hồi chức năng tổn thương.

Việc phát triển điều trị sinh học đòi hỏi kết hợp nhiều lĩnh vực: công nghệ tế bào, di truyền học, sinh học phân tử, công nghệ lên men và tinh sạch protein. Bài báo này tập trung làm rõ khái niệm, phân loại, cơ chế, và các yếu tố then chốt trong quy trình sản xuất cũng như ứng dụng lâm sàng của sản phẩm sinh học.

Định nghĩa “Điều trị sinh học”

Điều trị sinh học là thuật ngữ chỉ nhóm thuốc và sản phẩm từ nguồn gốc sinh vật được sản xuất bằng công nghệ sinh học, bao gồm protein tái tổ hợp, kháng thể đơn dòng, vaccine thế hệ mới, liệu pháp tế bào và gene therapy. Thành phần chính của mỗi sản phẩm thường là phân tử có cấu trúc đa phân tử, không thể tổng hợp đơn giản bằng hóa học phân tích.

Các tác nhân sinh học tác động qua nhiều cơ chế: gắn thụ thể bề mặt tế bào, ức chế tín hiệu bất thường, kích thích hoặc điều hòa hệ miễn dịch, hoặc trực tiếp sửa đổi gene tế bào đích. Ví dụ, kháng thể đơn dòng anti-TNF-α ức chế quá trình viêm trong bệnh viêm khớp dạng thấp, còn liệu pháp CAR-T sử dụng tế bào T đã biến đổi gen để tấn công tế bào ung thư.

Bản chất phân tử và quy trình sản xuất phức tạp khiến sản phẩm sinh học phải tuân thủ các yêu cầu nghiêm ngặt về độ thuần khiết, hoạt tính và an toàn. Quy định GMP (Good Manufacturing Practice) của FDA và EMA đưa ra tiêu chuẩn cao về môi trường sản xuất, vật liệu, quy trình kiểm định, đóng gói và theo dõi sau khi lưu hành.

Phân loại sản phẩm sinh học

• Protein tái tổ hợp:

  Insulin tái tổ hợp điều trị đái tháo đường, erythropoietin kích thích tủy xương tạo hồng cầu.

  Phân tử có cấu trúc và hoạt tính giống protein nội sinh, sản xuất qua nuôi cấy vi khuẩn hoặc tế bào động vật.

• Kháng thể đơn dòng (mAb):

  Nhắm mục tiêu đặc hiệu kháng nguyên trên bề mặt tế bào bệnh, sử dụng trong ung thư, bệnh tự miễn.

  Có thể là kháng thể chimeric, humanized hoặc hoàn toàn người tùy mục đích giảm phản ứng miễn dịch chéo.

• Vaccine thế hệ mới:

  Vaccine mRNA (Pfizer-BioNTech, Moderna) hay vaccine vector virus (AstraZeneca) kích thích phản ứng miễn dịch bằng cách biểu hiện kháng nguyên nội sinh.

  Cho thời gian phát triển nhanh, khả năng điều chỉnh kháng nguyên linh hoạt theo biến chủng virus.

• Liệu pháp tế bào và gene:

  CAR-T, NK cell therapy: tế bào miễn dịch được biến đổi gen để tiêu diệt tế bào ung thư.

  Gene therapy (CRISPR/Cas9): sửa đổi trực tiếp gen gây bệnh, tiềm năng điều trị đột biến di truyền.

Bảng so sánh nhanh các loại sản phẩm sinh học:

Loại	Ví dụ	Cơ chế chính
Protein tái tổ hợp	Insulin	Kích thích chuyển hóa glucose
Kháng thể đơn dòng	Anti-TNF-α	Ức chế viêm tự miễn
Vaccine mRNA	Moderna, Pfizer	Kích hoạt miễn dịch qua biểu hiện kháng nguyên
Liệu pháp tế bào	CAR-T	Gắn và tiêu diệt tế bào ung thư

Cơ chế tác động

Sản phẩm sinh học tương tác với cơ thể qua các con đường phân tử cụ thể, thường liên quan đến việc gắn thụ thể tế bào hoặc tác động trực tiếp lên gene. Kháng thể đơn dòng gắn vào kháng nguyên trên bề mặt tế bào mục tiêu, ức chế tín hiệu tăng sinh hoặc đánh dấu tiêu diệt bởi hệ miễn dịch.

Protein tái tổ hợp như cytokine hoặc hormone tái lập cân bằng tín hiệu giữa các tế bào, kích hoạt hoặc ức chế đáp ứng miễn dịch. Ví dụ, erythropoietin gắn vào thụ thể EPOR trên tế bào tiền hồng cầu, kích thích con đường JAK/STAT thúc đẩy tạo hồng cầu.

• Gắn thụ thể bề mặt → Phosphoryl hóa kinase nội bào (JAK, MAPK).
• Kích hoạt yếu tố phiên mã → Thay đổi biểu hiện gene (STAT, NF-κB).
• Tương tác nội bào trực tiếp (gene therapy, siRNA) → Sửa đổi hoặc ức chế biểu hiện gen mục tiêu.

Trong liệu pháp gene, vector virus mang gene bình thường thay thế gene đột biến, sau khi vào tế bào mục tiêu sẽ biểu hiện protein chức năng, khắc phục rối loạn di truyền. Ví dụ, điều trị ADA-SCID sử dụng retrovirus để cung cấp gene ADA chức năng cho tế bào lympho.

Phương pháp sản xuất và tinh sạch

Sản xuất sản phẩm sinh học thường bắt đầu từ nuôi cấy vi sinh vật (E. coli, Saccharomyces cerevisiae) hoặc dòng tế bào động vật (CHO, HEK293) trong bồn lên men hoặc hệ thống nuôi cấy lỏng công suất lớn. Các thông số nuôi cấy—pH, nhiệt độ, tốc độ khuấy—được kiểm soát chặt chẽ để tối ưu hóa năng suất và chất lượng protein.

Quá trình tinh sạch bao gồm nhiều bước: ly tâm tách tế bào, giữ và loại bỏ tạp chất qua lọc thô, sắc ký phân tích (ion-exchange, affinity chromatography) và lọc khử endotoxin. Mỗi bước đều được giám sát bằng phân tích SDS-PAGE và HPLC để đảm bảo độ thuần khiết trên 95%.

Công đoạn cuối cùng thường là cô đặc, đệm đệm và tiệt trùng bằng lọc siêu nhỏ (0,2 µm). Đối với sản phẩm tế bào và vaccine sống giảm độc lực, quá trình đóng gói trong môi trường vô khuẩn, kiểm định sinh khả dụng và hiệu giá (titer) theo hướng dẫn FDA.

• Lên men/nuôi cấy: 1 000–20 000 L bồn công nghiệp
• Sắc ký lọc: Affinity → Ion-exchange → Size-exclusion
• Lọc cuối: loại bỏ vi sinh vật và endotoxin

Bước	Chức năng	Hiệu suất
Affinty chromatography	Gắn chọn lọc kháng thể hoặc protein gắn Ni-NTA	70–85%
Ion-exchange	Loại bỏ tạp chất tích điện trái dấu	90–95%
Filtration	Loại vi sinh vật, endotoxin	>99.9%

Ứng dụng lâm sàng

CAR-T cell therapy đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 30–40% ở bệnh nhân u lympho ác tính tái phát hoặc kháng trị, mở ra hướng điều trị ung thư cá thể hóa (FDA CGT). Thời gian điều trị thường kéo dài 2–4 tuần bao gồm thu mẫu, biến đổi gen, nhân mở rộng và truyền trở lại cơ thể.

Kháng thể đơn dòng như trastuzumab (Herceptin) cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) cho bệnh nhân ung thư vú HER2 dương lên đến 8 tháng so với hóa trị đơn thuần. Liều sử dụng 4 mg/kg tải ban đầu, sau đó 2 mg/kg mỗi tuần (EMA).

• Liệu pháp kháng TNF-α (infliximab) giảm triệu chứng viêm khớp dạng thấp đến 60% sau 6 tháng.
• Vaccine mRNA phòng COVID-19 (Moderna, Pfizer) đạt hiệu giá kháng thể trung hòa >90% sau liều thứ hai.
• Liệu pháp tế bào gốc mesenchymal cải thiện chức năng tim sau nhồi máu cơ tim, giảm vùng hoại tử lên 15–20%.

Đánh giá hiệu quả và an toàn

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I tập trung vào an toàn, xác định liều tối đa dung nạp (MTD) qua việc theo dõi phản ứng phụ cấp tính và mạn tính. Giai đoạn II–III mở rộng đánh giá hiệu quả qua chỉ số lâm sàng: PFS, overall survival (OS), quality of life (QoL).

Các biến cố bất lợi (AE) được phân loại theo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) phiên bản 5.0. Phản ứng miễn dịch như hội chứng phóng thích cytokine (CRS) thường gặp trong CAR-T, xử lý bằng tocilizumab (kháng IL-6R) và corticosteroid.

Giai đoạn	Mục tiêu	Chỉ số đánh giá
Phase I	An toàn, MTD	Số ca AE độ ≥3
Phase II	Hiệu quả sơ bộ	Tỷ lệ đáp ứng (ORR)
Phase III	So sánh với chuẩn	PFS, OS, QoL

Vấn đề đạo đức và pháp lý

Liệu pháp sinh học, nhất là sản phẩm tế bào và gene, đặt ra yêu cầu nghiêm ngặt về đồng thuận thu nhận mẫu sinh học, bảo mật dữ liệu gene cá nhân và trách nhiệm pháp lý nếu có đột biến bất lợi xảy ra sau điều trị.

Các hướng dẫn quốc tế như Declaration of Helsinki, ICH-GCP và quy định ATMP Regulation của EMA quy định chặt chẽ về đánh giá tiền lâm sàng, giám sát an toàn suốt vòng đời sản phẩm.

• Đồng thuận sáng suốt của người tham gia nghiên cứu (informed consent).
• Giám sát độc lập qua Data Safety Monitoring Board (DSMB).
• Theo dõi hậu lưu hành (post-marketing surveillance) ít nhất 5 năm.

Thách thức và hạn chế

Chi phí điều trị sinh học thường lên đến hàng trăm nghìn USD một liệu trình; hạn chế khả năng tiếp cận cho bệnh nhân tại các quốc gia thu nhập trung bình và thấp. Ví dụ, liệu pháp CAR-T có giá trung bình 373 000 USD/lần điều trị tại Mỹ.

Các sản phẩm tế bào và gene dễ bị phân hủy, yêu cầu chuỗi lạnh nghiêm ngặt (-80 °C hoặc lỏng nitơ), làm tăng chi phí vận chuyển và lưu trữ. Việc thiết lập trung tâm xử lý gần bệnh viện là giải pháp nhưng đòi hỏi đầu tư hạ tầng lớn.

Thách thức	Hạn chế	Giải pháp tiềm năng
Chi phí cao	Khó tiếp cận	Cải tiến quy trình, sản xuất đại trà
Chuỗi lạnh	Kém linh hoạt	Sản phẩm ổn định ở 2–8 °C
An toàn dài hạn	Rủi ro không rõ	Theo dõi sau lưu hành kéo dài

Hướng nghiên cứu tương lai

1. Thiết kế sinh học tính toán:

   Sử dụng AI và học sâu để thiết kế kháng thể với ái lực cao và giảm tính kháng nguyên, rút ngắn thời gian phát triển.

2. Công nghệ đóng gói vi hạt:

   Phát triển hệ nano/liposome có thể mang kết hợp nhiều yếu tố và giải phóng có kiểm soát, tăng hiệu quả điều trị.

3. Liệu pháp kết hợp đa mô thức:

   Kết hợp kháng thể đơn dòng, tế bào CAR-T và thuốc nhắm đích trong một phác đồ cá thể hóa, tăng cường đáp ứng miễn dịch.

4. Organoid và mô hình in vitro đa tế bào:

   Xây dựng mô hình mô hình 3D ghép nhiều loại tế bào để đánh giá hiệu quả và độc tính, giảm lệ thuộc vào mô hình thú nghiệm.

Tài liệu tham khảo

• U.S. Food & Drug Administration. “Cellular & Gene Therapy Products.” FDA, 2024. Link.
• European Medicines Agency. “Guideline on ATMP.” EMA, 2023. Link.
• Locke FL, Neelapu SS et al. “Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma.” Nat. Med., 2019. DOI: 10.1038/s41591-019-0612-x.
• Schuster SJ, Bishop MR et al. “Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma.” Blood, 2019. DOI: 10.1182/blood.2019000754.
• Maude SL, Frey N et al. “Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.” NEJM, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1407222.